曲安奈德(一種腎上腺皮質激素類藥物)

曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)是一種腎上腺皮質激素類藥物。適用於非化膿性甲狀腺炎、癥狀性類肉瘤、過敏性皮炎、神經性皮炎、濕疹、銀屑病等疾病。

曲安奈德有腎上腺皮質激素類葯可能產生的不良反應:肥胖、高血壓、低血鉀、多毛、浮腫等。不良反應與療程、劑量、用藥種類、用法及給葯途徑等有密切關係,但應用生理劑量替代治療時無明顯不良反應。嚴重精神病或有既往史、癲癇、新近接受胃腸吻合術、骨折、角膜潰瘍、腎上腺皮質功能亢進、高血壓、糖尿病、較重的骨質疏鬆等不宜使用。

曲安奈德劑型主要為軟膏劑、注射劑、噴霧劑等。醋酸曲安奈德乳膏、曲安奈德注射液、曲安奈德鼻噴霧劑等已納入醫保,為醫保乙類藥物。

醫學用途

適應證

主要用於過敏性與自身免疫性炎症性疾病。

用法與用量

成人

(1)肌內注射:一次20~100mg,一周1次。

(2)關節腔內或皮下注射:用量酌情決定,一般為2.5~5.0mg。

(3)對皮膚病可於皮損部位或分數個部位注射。

(4)外用軟膏、乳膏、滴眼劑,一日1~4次;氣霧劑一日3~4次。

兒科

(1)口服:一日0.8~2mg/kg分3~4次服。

(2)肌內注射:一次1~2mg/kg,1~4周1次。

劑型與規格

藥理

曲安奈德是一種人工合成的脂溶性長效糖皮質激素,具有糖皮質激素所有的藥理作用,作用強且持久。具有抗炎、抗毒、抗休克及免疫抑制作用。曲安奈德能抑制早期毛細血管的擴張,維持毛細血管的通透性,穩定血-房水屏障,並且能限制纖維蛋白的滲出,抑製成纖維細胞分化、色素上皮細胞的增殖;同時能防止新生血管的形成。

葯代動力學

曲安奈德口服后易於吸收,血漿t1/2為2~5h,蛋白結合率較氫化可的松低。該葯在肌內注射后在數小時內生效,經1~2日達最大效應,作用可維持2~3周。由該葯的多種酯製成的混懸劑,經肌內注射后吸收極為緩慢。

風險與禁忌

不良反應

該葯屬於腎上腺皮質激素類藥物,有腎上腺皮質激素類葯可能產生的不良反應:肥胖、高血壓、低血鉀、多毛、浮腫等。不良反應與療程、劑量、用藥種類、用法及給葯途徑等有密切關係,但應用生理劑量替代治療時無明顯不良反應。

神經:長期使用:良性顱內壓升高綜合征。

精神:欣快感、激動、譫妄、不安、定向力障礙、抑制。精神癥狀尤易發生於慢性消耗性疾病者及以往有精神異常史者。

內分泌/代謝:注射給葯:月經紊亂。長期、大面積用藥:庫欣綜合征(皮膚萎縮、毛細血管擴張、多毛、毛囊炎、痤瘡、滿月臉、高血壓、骨質疏鬆、精神抑鬱、傷口癒合不良及易感染等)。糖皮質激素可使血糖、血膽固醇、血脂肪酸、血鈉水平升高,使血鈣、血鉀下降。長期使用:體重增加、糖耐量減退或糖尿病加重。

血液:長期使用:易出血傾向、淋巴細胞、單核細胞、嗜鹼粒細胞計數下降,多形核白細胞計數增加,血小板計數增加或下降。

消化:長期使用:胃腸道刺激(噁心、嘔吐)、胰腺炎、消化性潰瘍或穿孔。

呼吸:注射給葯:支氣管痙攣。鼻噴霧劑:鼻、咽部乾燥或燒灼感,噴嚏或鼻出血、咳嗽、咽炎、鼻炎、頭痛、鼻中隔穿孔等,一旦發生鼻、咽部白色念珠菌感染,應停葯並適當治療。

骨骼肌肉:關節腔內注射:關節損害。注射給葯可能出現輕度肌肉萎縮。長期使用:肱或股骨頭缺血性壞死、骨質疏鬆及骨折(包括脊椎壓縮性骨折、長骨病理性骨折)、肌無力。

皮膚:變態反應性接觸性皮炎。注射給葯:全身性蕁麻疹、雙頰潮紅,可能出現滯后性皮膚髮白。皮損內局部注射:皮膚萎縮、出血或潰瘍等。注射部位發癢、發紅。長期使用:紫紋。長期外用於面部:痤瘡樣疹、酒渣樣皮炎、顏面紅斑、口周皮炎等。

眼:長期使用:青光眼、白內障。注射給葯:視力障礙。眼部長期用藥:眼內壓升高。

其他:①併發感染,以真菌、結核菌、葡萄球菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌和各種皰疹病毒為主。②長期使用可致下肢浮腫。長期外用也可致耐藥性。③在停葯后出現頭暈、昏厥傾向、腹痛或背痛、低熱、食慾減退、噁心、嘔吐、肌肉或關節疼痛、頭疼、乏力、軟弱,經仔細檢查如能排除腎上腺皮質功能減退和原來疾病的復燃,則可考慮為對糖皮質激素依賴綜合征。

藥物過量

(1)表現:注射過量:焦慮、抑鬱、胃腸道痙攣或出血、瘀斑、滿月臉及過度緊張等。長期高劑量腎上腺皮質激素治療可引發庫欣綜合征。

(2)處理意見:尚缺乏針對腎上腺皮質激素過量的有效對抗方法,過量時應採用相應輔助治療,如發生胃腸道出血,處理可同消化性潰瘍。鼻噴霧劑過量也可能產生全身性腎上腺皮質激素效果(如高類固醇和腎抑制)。一旦發生,應逐漸減量停葯。

藥物相互作用

(1)甲狀腺激素(TH):該葯代謝清除率增加,與TH或抗甲狀腺葯合用應適當調整該藥劑量。

(2)苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等肝葯酶誘導葯:可加快皮質激素代謝,合用時需適當增量。

(3)降糖葯(如胰島素):合用應適當調整降糖藥劑量。

(4)異煙肼:增加異煙肼在肝臟的代謝、排泄,降低其血葯濃度、療效。

(5)美西律:促進美西律體內代謝,降低其血葯濃度。

(6)抗凝葯:糖皮質激素可使抗凝葯的療效降低,合用時應適當增加抗凝葯的劑量。

(7)麻黃鹼:增強麻黃鹼的代謝清除。

(8)生長激素(GH):抑制GH促生長作用。

(9)避孕藥、雌激素製劑:增強該葯療效,增加不良反應。

(10)NSAIDs:加重該葯致潰瘍作用。該葯可增加對乙酰氨基酚的肝毒性。合用可降低水楊酸鹽的血葯濃度。阿司匹林與皮質類固醇合用時,患低凝血因子Ⅱ血症的患者必須慎用。

(11)三環類抗抑鬱葯:加重該葯所致精神癥狀。

(12)兩性黴素B、碳酸酐酶抑製藥:可加重低鉀血症。長期與碳酸酐酶抑製藥合用,易發生低血鈣、骨質疏鬆。

(13)排鉀利尿葯:可致嚴重低血鉀,減弱利尿葯的排鈉利尿效應。

(14)蛋白質同化激素:增加水腫的發生率,使痤瘡加重。

(15)強心苷:增加洋地黃毒性、心律失常的發生率。

(16)抗膽鹼能葯(如阿托品):長期合用可致眼壓升高。

(17)免疫抑製藥:增加感染的危險性,可誘發淋巴瘤或其他淋巴細胞增生性疾病。

(18)曲安西龍:與非類固醇類抗炎葯合用會增加消化性潰瘍和消化道出血的危險。

(19)其他皮質激素(如去炎松):該葯鼻噴霧劑與上述葯合用,可增加對下丘腦-垂體-腎上腺的抑制作用,因此對正接受或最近接受去炎松或其他皮質激素治療者,噴霧劑治療應謹慎。

特殊人群用藥

兒童:正用免疫抑製劑者比健康兒童對感染更敏感,嚴重者可產生致命作用(如水痘或麻疹)。長期用皮質激素者須仔細監測生長發育狀況,<6歲者禁用注射液,不宜用鼻噴霧劑。該葯多用於呼吸科哮喘吸入療法及外科,皮膚科局部用藥。

老人:用糖皮質激素易發生高血壓、糖尿病,且更易加重骨質疏鬆症(尤其是更年期后女性)。

孕婦:慎用。美國FDA妊娠期用藥安全性分級為口服給葯C。

哺乳婦女:慎用。

肝功能不全者:肝功能不全者慎用。

腎功能不全/透析者:腎功能不全或腎結石者慎用。

禁用

(1)對該葯及甾體激素類葯過敏者。

(2)活動性胃潰瘍(GU)。

(3)急性腎小球腎炎。

(4)未被抗菌葯控制的感染。

(5)全身性真菌感染。

(6)急性病毒性肝炎。

(7)以下患者不宜使用:嚴重精神病或有既往史、癲癇、新近接受胃腸吻合術、骨折、角膜潰瘍、腎上腺皮質功能亢進、高血壓、糖尿病、較重的骨質疏鬆。

(8)自發性血小板減少性紫癜者禁止肌注。

(9)結核性或急性化膿性眼病。

慎用

(1)青光眼。

(2)心臟病或急性心力衰竭。

(3)高脂蛋白血症。

(4)胃炎或食管炎。

(5)呼吸道活動性結核病。

(6)憩室炎。

(7)甲減(此時糖皮質激素作用增強)。

(8)重症肌無力。

(9)輕中度骨質疏鬆。

(10)未治療的真菌病。

(11)鼻中隔潰瘍、鼻部手術或創傷后慎用該葯噴霧劑。

注意事項

(1)關節腔內注射使用可能引起關節損害。

(2)長期用於眼部可引起眼壓升高。

風險提示

2010年4月16日,國家葯監總局發布《藥物警戒快訊2010年第5期(總第82期)》,提示加拿大並未批准曲安奈德在玻璃體內或眼內注射給葯。2007年,法國曾公布了關於玻璃體內注射40mg/ml曲安奈德混懸液后出現的嚴重眼部不良反應的信息。加拿大的文獻已經報道過玻璃體內注射曲安奈德后發生的許多不良反應,包括60例眼壓升高而需要接受青光眼治療、12例白內障惡化需要摘除、1例眼內炎和1例視網膜中央動脈臨時閉塞。從1973年1月至2009年1月31日,加拿大衛生部收到了1例光動力療法和玻璃體內注射曲安奈德聯合治療引起的嚴重眼部疑似不良反應,患者為一名13歲的女孩,在3個月內注射過兩次曲安奈德后出現眼壓升高、視網膜出血和視力減退。

2020年3月6日,中國國家藥品監督管理局分佈關於修訂曲安奈德注射劑說明書的公告,要求修改說明書中的注意事項和不良反應內容。

歷史

1950年Baker等首先局部試用皮質類固醇藥物治療瘢痕,其研究表明:皮質類固醇藥物能抑製成纖維細胞的增殖。1954年Griswodl證實在增殖性瘢痕內注射氫化可的松可使瘢痕停止發展。1958年,曲安奈德首先由Fried及Bernstein等人合成,研究發現由於在結構中9α位引入氟,其抗炎作用比可的松大。

1996年Criffith認為曲安奈德可以抑制氨基酸合成蛋白質,從而干擾了纖維增生過程。1999 年,中國批准鼻腔給藥劑型醋酸曲安奈德鼻噴劑進入臨床研究。2002年Carroll等發現曲安奈德在瘢痕內刺激bFGF的生成和抑制TGF-β1的合成。局部應用曲安奈德治療后,瘢痕疙瘩體積明顯縮小、變平甚至消失,總有效率達60%-100%。Chowdri報告手術後用曲安奈德局部封閉,有效率達83.7%,平均觀察3個月,複發率為8.1%,曲安奈德具有強而持久的抗炎及抗過敏作用。

使用情況

1958年曲安奈德由美國Squibb公司合成,兩年後0.1%曲安奈德口腔軟膏(商品名:In Orabase)獲得FDA批准上市。

該葯在中國於1971年研製成功。經過多次工藝調整,后採用氧化→縮環→上氟→水解的工藝路線。

曲安奈德緩釋注射混懸液由Flexion研發,於2017年10月06日在美國獲批上市,商品名Zilretta,用於治療膝關節骨性關節炎疼痛。Flexion採用獨有的微球技術將曲安奈德與聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)基質結合,達到延緩藥物釋放的目的,療效可長達3個月,這也是首款獲得FDA批准的關節內注射的緩釋注射液。

化學信息

專利信息

1959年3月3日,奧林·馬西森申請專利(DE1165595B),曲安奈德-21-半琥珀酸酯及其鹽的製備方法,1964年3月19日公開。

1970年9月25日,SIGMA TAU IND FARMACEUTI申請了專利(US3749712D)“曲安奈德丙酮酯及其製備方法”,於1973年7月31日公開,並於1980年9月25日到期。

2018年9月18日,珠海安生鳳凰製藥有限公司申請了專利(CN201811089707.9)“一種醋酸曲安奈德乳膏及其製備方法”,於2019年1月15日公開,將於2038年9月18日到期。

其它相關研究

2020年,海南醫學院藥學院秦貞苗等老師與廣東藥科大學藥物研究所合作,利用脂質納米粒(Lipid nanoparticles,LNPs)對皮膚高親和性的優點,採用具有良好生物相容性和生物可降解性的聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)作為納米載體製備曲安奈德脂質納米粒(TAA-LNPs), 通過構建兔耳增生性瘢痕模型,評價其體外瘢痕組織經皮滲透性、初步療效和皮膚刺激性。結果顯示TAA-LNPs在瘢痕組織皮膚的透過量分別是普通脂質體和市售混懸液的2倍和40倍,藥物吸收濃度能有效抑製成纖維細胞增生,達到治療增生性瘢痕的效果,且對完整皮膚或破損皮膚均無刺激。

爭議

2019年3月,中國南京市溧水區市場監督管理局對南京星銀葯業集團生產的曲安奈德噴霧劑進行抽樣,經南京市食品藥品監督檢驗院檢驗,結果不符合規定。同年8月溧水區市場監管局發布了對南京星銀葯業集團有限公司的行政處罰決定公示,責令其改正違法行為,並作出沒收召回的藥品3186盒、沒收違法所得108592.15元、給予貨值金額1.5倍計215496.99元的罰款的行政處罰。