鏈黴素(氨基糖苷類抗生素)

鏈黴素（Streptomycin）為氨基糖苷類抗生素，主要與細菌核糖體30S亞單位結合，抑制細菌蛋白質的合成，進而發揮抗菌活性。對結核桿菌有強大抗菌作用；對許多革蘭陰性桿菌具抗菌作用；對葡萄球菌屬及其他革蘭陽性球菌的作用差。

使用鏈黴素后可出現腎毒性癥狀，少數可產生血液中尿素氮及肌酐值增高。影響前庭功能時可有步履不穩、眩暈等癥狀；影響聽神經出現聽力減退、耳鳴、耳部飽滿感。部分患者可出現周圍神經炎癥狀。偶可發生視力減退（視神經炎）、神經肌肉阻滯癥狀。偶可出現皮疹、瘙癢、紅腫。少數患者停葯后仍可發生耳毒性癥狀，應引起注意。

對鏈黴素或其他氨基糖苷類過敏者、聽力減退者、重症肌無力者禁用。鏈黴素已納入醫保，注射用硫酸鏈黴素為醫保甲類藥品。

醫學用途

適應證

（1）目前推薦異炯肼、利鎘平和吡嗪醯胺三聯用藥作為結核病初治病例的治療方案，如遇當地結核分枝桿菌對前兩者的耐葯率較高時，上述方案中可加入鏈黴素或乙胺丁醇而成為四聯方案。此外患者如對上述藥物中任一種產生毒性反應或不能耐受時，亦可採用鏈黴素作為聯合用藥之一。

（2）本品亦適用於土拉菌病，或與其他抗感染藥物聯合用於鼠疫、腹股溝肉芽腫病、布氏菌病、鼠咬熱，亦可與青霉素聯合治療草綠色鏈球菌或糞腸球菌所致心內膜炎。

用法與用量

（1）成人常用量：①一般感染，肌內注射，一次0.5g（以鏈黴素計，下同）、每12小時1次，或一日1g、一次性注射。②草綠色鏈球菌性心內膜炎，與青霉素G聯合，一次1g，每12小時1次，肌注，連續1周；繼以一次0.5g，每12小時1次，連續1周。60歲以上的患者應減為一次0.5g，每12小時1次，連續2周。腸球菌性心內膜炎，與青霉素G聯合，一次1g，每12小時1次，肌注，連續2周；繼以一次0.5g，每12小時1次，連續4周。③鼠疫，肌注，一次0.5～1.0g，每12小時1次，療程10日。④土拉菌病，一日0.5～1.0g，分1～2次肌注，連續5～7日。⑤結核病，與其他抗結核葯合用，肌注，一日1.0g、分1～2次，或一次0.75g、一日1次；如臨床情況許可，可改用間歇給葯，即改為每周給葯2～3次，一次1g；老年患者一次0.5～0.75g，每日1次肌注。

目前除結核病初治病例外，鏈黴素與其他抗感染藥物聯合治療布氏菌病、腹股溝肉芽腫、尿路感染及其他革蘭陰性桿菌等感染，均系二線治療方案。

（2）兒童常用量：肌內注射：①一般感染，一日15～25mg/kg，分2次給葯；②結核病，與其他抗結核葯合用，一日20mg/kg，一日1次，一日最大劑量不超過1g。

製劑規格

注射用硫酸鏈黴素：0.75g（75萬U）；1g（100萬U）；2g（200萬U）；5g（500萬U）；注射劑；醫保甲類。

藥理機制

硫酸鏈黴素為一種氨基糖苷類抗生素。鏈黴素對結核分枝桿菌有強大抗菌作用，其最低抑菌濃度（MIC）一般為0.5mg/ml。非結核分枝桿菌對本品大多耐葯。鏈黴素對許多革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、布魯菌屬、巴斯德桿菌屬等也具抗菌作用；腦膜炎奈瑟菌和淋病奈瑟菌亦對本品敏感。鏈黴素對葡萄球菌屬及其他革蘭陽性球菌的作用差。各組鏈球菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌對本品耐葯。鏈黴素主要與細菌核糖體30S亞單位結合，抑制細菌蛋白質的合成。細菌與鏈黴素接觸后極易產生耐藥性。鏈黴素和其他抗菌藥物或抗結核藥物聯合應用可減少或延緩耐藥性的產生。

葯代動力學

肌內注射后吸收良好。主要分佈於細胞外液，並可分佈於除腦以外的所有器官、組織。本品到達腦脊液和支氣管分泌液中的量很少；可到達膽汁、胸水、腹水、結核性膿腫和乾酪樣組織。本品在尿液中濃度高，可穿過胎盤屏障。分佈容積（Vd）為0.26 L/kg。血漿蛋白結合率呈低至中度（20%～30%）。肌注1g鏈黴素，tmax為1～1.5小時，Cmax為25～50mg/L。t1/2為2.4～2.7小時，腎功能衰竭時可達50～110小時。本品在體內不代謝，主要經腎小球濾過排出，80%～98%在24小時內排出；約1%從膽汁排出，此外亦有少量從乳汁、唾液和汗液中排出。本品有相當量可經血液透析清除。

風險與禁忌

不良反應

（1）耳毒性主要影響前庭功能，亦可影響聽力。腎毒性比其他氨基糖苷類藥物略輕。

（2）肌內注射后發生口唇周圍感覺異常者並不少見，周嗣神經病變、視神經炎、視野盲點等神經系統癥狀偶有發生。鞘內注射后可導致脊神經根炎、蛛網膜炎、神經根痛、下肢麻痹等腦脊髓膜炎癥狀。腎損害或腎前性氮質血症患者發生神經毒性的風險較大。

（3）可發生嚴重多形性紅斑、中毒性表皮壞死剝脫性皮炎及其他皮膚過敏反應。

（4）呼吸困難、嗜睡、軟弱無力（神經肌肉阻滯、腎毒性所致）罕見。

（5）發生率較高者為聽力減退、耳鳴或耳部脹滿感（耳毒性：影響聽力）；血尿、排尿次數減少或尿量減少、食慾缺乏、極度口渴（腎毒性）；步履不穩、眩暈（耳毒性：影響前庭功能）；噁心或嘔吐（耳毒性：影響前庭功能，腎毒性）；麻木、針刺感或面部燒灼感（周圍神經炎）；視力減退（視神經炎）。再生障礙性貧血、中性粒細胞缺乏症罕見。

藥物過量

由於缺少特異性拮抗藥，鏈黴素過量或引起毒性反應時，主要應用對症療法和支持療法，腹膜透析或血液透析有助於從血中清除鏈黴素，新生兒也可考慮換血療法。

藥物相互作用

（1）鏈黴素與其他神經肌肉阻滯葯（包括其他氨基糖苷類）合用，可加重神經一肌肉阻滯作用導致骨骼肌軟弱無力，呼吸抑制或呼吸肌麻痹（呼吸暫停），用抗膽鹼酯酶葯或鈣鹽有助於恢復。

（2）鏈黴素與潛在的耳毒性藥物，如捲曲黴素、依他尼酸、呋塞米等合用，或先後連續局部或全身應用，可能增加耳毒性，導致聽力損害發生，且停葯后仍可能發展至耳聾，聽力損害可能呈永久性。

（3）鏈黴素與其他腎毒性藥物（包括其他氨基糖苷類藥物、萬古黴素、頭孢噻吩、環孢素、順鉑、氟達拉濱）局部或全身合用可能增加腎毒性。

（4）鏈黴素與多黏菌素類注射劑合用，或先後連續局部或全身應用，可增加腎毒性和神經一肌肉阻滯作用，後者可導致骨骼肌軟弱無力、呼吸抑制或呼吸肌麻痹（呼吸暫停）。

（5）氨基糖苷類可減少扎西他濱的腎臟排泄。

特殊人群用藥

（1）孕婦及哺乳期婦女用藥：美國FDA妊娠期用藥安全性分級為注射給葯D。哺乳期婦女使用時，應暫停哺乳。

（2）兒童用藥：兒童，尤其早產兒及新生兒的腎臟組織尚未發育完全，使本類藥物的半衰期延長，藥物易在體內蓄積而產生毒性反應，故在新生兒、幼兒中應慎用。

（3）老年用藥：老年患者應用氨基糖苷類后易產生各種毒性反應，應儘可能在療程中監測血葯濃度。老年患者的腎功能有一定程度生理性減退，即使腎功能測定值在正常範圍內仍應採用較小治療量。

禁忌

（1）對鏈黴素或其他氨基糖苷類過敏者禁用。

（2）聽力減退者禁用。

（3）重症肌無力者禁用。

注意事項

（1）交叉過敏反應：對一種氨基糖苷類過敏的患者，可能對其他氨基糖苷類也過敏。

（2）療程中或停葯后發生聽力減退、耳嗚或耳部脹滿感者提示有耳毒性可能，應引起注意。

（3）下列情況應慎用本品：①失水，由於可使血葯濃度增高，產生毒性反應的可能性增加；②第Ⅷ對腦神經損害，鏈黴素可導致聽神經和前庭功能損害；③重症肌無力或帕金森病，鏈黴素可引致神經-肌肉阻滯作用，加重骨骼肌軟弱無力等不良後果；④腎功能損害，鏈黴素可引起腎毒性。

（4）對診斷的干擾：可使血清ALT、AST、膽紅素濃度及乳酸脫氫酶濃度的測定值增高；血鈣、鎂、鉀、鈉濃度的測定值可能降低。

（5）對患者應注意監測：①聽電圖，對老年患者需在用藥前、用藥過程中定期及長期用藥後進行聽電圖檢測．以及時發現高頻聽力損害；②溫度刺激試驗，在用藥前、用藥過程巾定期及長期用藥後用以檢測前庭功能毒性；③尿常規檢查和腎功能測定，在用藥前、用藥過程中定期測定腎功能，以防止嚴重腎毒性反應。

（6）應監測血葯濃度，血葯峰濃度超過40mg/L，時引起毒性反應的可能性增加；對腎功能不全的患者有條件時應經常監測血葯峰濃度，以不超過20～25mg/L為宜。

（7）不能測定血葯濃度時，應根據內生肌酐清除率調整劑量，內生肌酐清除率可由血肌酐值按照以下公式計算而得。

（8）給予首次負荷劑量后，有腎功能不全、前庭功能受損或聽力減退的患者應減量或停用，由於鏈黴素在體內不被代謝，主要由尿液排出，而腎功能不全的患者體內可能產生藥物積聚而達到中毒濃度。

（9）應給予患者充足的水分，以減少腎小管損傷的程度。

（10）當用藥數日或數周后病情有好轉時，仍需繼續完成規定的療程。這一點極為重要，尤其是在結核病治療過程中。治療結核病必須持續用藥6個月或1年以上，有時甚至需用數年或更長。但在已出現或即將出現中毒癥狀時或細菌已產生耐藥性時，應立即停用鏈黴素。

（11）肌注應經常更換注射部位，藥液濃度一般為200~250mg/ml，不宜超過500mg/ml。

（12）長期用藥可能導致耐葯菌過度生長。

兒科注意事項

（1）為氨基糖苷類，主要用於抗結核桿菌、分枝桿菌及其他革蘭陰性菌。

（2）應用中須高度關注耳毒性和腎毒性。

（3）目前主要用於抗結核聯合治療。

（4）用藥過程中須檢測血葯濃度。

歷史

1939年，美國羅格斯大學教授塞爾曼·A·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）及其團隊開始系統研究土壤中的微生物如何影響塊莖細菌。他們發現它們的生長受到另一種細菌——灰鏈黴菌Streptomyces griseus的阻礙。1943年10月，瓦克斯曼的學生阿爾伯特·沙茨（Albert Schatz）從灰色鏈黴菌中分離出鏈黴素，其被證明是一種有效的抗結核病藥物。

使用情況

1958年，鏈黴素在中國開發成功，產品包括鏈黴素和雙氫鏈黴素等。近年來主要由華北製藥、魯抗醫藥、上海新先鋒四葯和樂山三九長征葯業這4家企業生產。2006年，中國鏈黴素和雙氫鏈黴素的產量合計為 1910噸，較上年增長43.39％，其中出口量為1378噸，佔總產量的72.18％，較上年增長59.23％。

化學信息

化學名稱

O-2-甲氨基-2-脫氧-ɑ-L-葡吡喃糖基-（1→2）-O-5-脫氧-3-C-甲醯基-ɑ-L-來蘇呋喃糖基-（1→4）-N1,N3-二脒基-D-鏈霉胺

化學結構式

分子式：C21H39N7O12

分子量：581.6

性狀：常用其硫酸鹽，為白色或類白色的粉末；無臭或幾乎無臭； 有引濕性。

水溶性：在水中易溶，在乙醇中不溶。

專利

羅格斯大學研究與教育基金會於1945年提出專利申請，1948年獲得專利，1965年專利到期。

相關人物

1939年，美國羅格斯大學教授塞爾曼·A·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）及其團隊開始系統研究土壤中的微生物如何影響塊莖細菌。他們發現它們的生長受到另一種細菌——灰鏈黴菌Streptomyces griseus的阻礙。1943年10月，瓦克斯曼的學生阿爾伯特·沙茨（Albert Schatz）從灰色鏈黴菌中分離出鏈黴素，其被證明是一種有效的抗結核病藥物。1952年，瓦克斯曼因其發現了第一種對結核病有效的抗生素——鏈黴素，獲得了1952年諾貝爾生理學或醫學獎。